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第四节 精神疾病的应激病因学基础（第6页）

应激对海马的作用中具有类似精神可塑性（metaplastic）效应，即损伤LTP和易化诱导LTD。

持续的应激造成海马CA3区树突重塑，在海马CA3区域，应激和GC改变突触前纤维末梢的形态，这些都是海马参与应激调控的生物机制基础。

糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）在海马均有丰富分布和表达，这些受体的激活会影响着海马的功能，因此海马对负性情绪及应激极其敏感。

应激，尤其是慢性应激，可以是海马从结构到功能上受损并直接影响学习记忆功能。

在动物试验中，慢性应激可以带来海马依赖的学习记忆的损伤，包括空间记忆如水迷宫任务和非空间记忆如物体识别任务，应激损伤学习记忆可能是通过调节突触可塑性来实现的。

应激损伤了海马CA1脑区的LTP，同时易化LTD，而且，其效果可以通过人为注射应激激素皮质酮来模拟。

因此，应激通过影响突触可塑性的大小和方向来影响海马依赖的学习记忆。

在经历过慢性应激的大鼠中，海马的CA1和齿状回部位的LTP仍然受到了抑制。

同时，海马神经元的结构可塑性也在慢性应激中受损。

慢性应激可以带来海马锥体神经元的萎缩，包括树突的总长度和分支数量减少，树突棘和突触的减少，而多次持续给予抗抑郁药物可以增加海马锥体神经元的突触数量，也可以增加树突总长度。

除了神经元形态和结构的变化，海马的结构可塑性还表现为神经发生。

在动物海马依赖性学习训练过程中，海马DG区新生神经元数目增加，其存活时间也延长。

而神经元新生可以被慢性应激损伤，也可以被抗抑郁治疗手段激活。

（3）应激时海马对HPA轴的调控：

海马不仅是应激损伤的敏感区，而且还是HPA轴应激反应的高位调节中枢。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴中的下丘脑和垂体是位于中枢的结构，而肾上腺是此轴的重要组成部分，是体内重要的内分泌腺，由结构和功能各异而又相互联系的皮质及髓质构成。

皮质由外到内分别由球状带、束状带和网状带构成，其中束状带主要合成和分泌皮质醇来启动和参与应激反应、物质代谢和免疫调节；网状带主要合成和分泌类固醇类性激素，参与性腺功能调节。

HPA是机体重要的神经内分泌免疫调控通路，是神经内分泌免疫网络的枢纽，主要作用是维持人体内环境的稳定，对外界环境的刺激做出适当的生理或者心理反应，以适应环境的刺激。

当机体处于应激状态时，下丘脑室旁核（paraventricularnucleus，PVN）接收到中枢神经系统的信息，兴奋背内侧核中心的（corticotropinreleasinghormone，CRH）CRH神经元，并将此兴奋投射至正中隆起，释放促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasingfactor，CRF）放到垂体门脉毛细血管，通过垂体门脉系统到达脑垂体前叶的促肾上腺皮质区与受体结合，作用于腺垂体，ACTH生成细胞在CRH和儿茶酚胺及血管加压素的共同作用下，释放ACTH至血液，作用于外周器官肾上腺皮质，促进促肾上腺皮质分泌糖皮质激素GC（人体为皮质醇cortisol，啮齿动物为皮质酮corticosterone）。

这一功能轴具有自我负反馈调节作用。

当体内糖皮质激素含量下降时，下丘脑会释放出更多的CRH，促进糖皮质激素的上调；同时，如果糖皮质激素浓度过高，则其通过作用于下丘脑等部位，减少CRH的分泌。

这一负反馈作用是通过分泌的糖皮质激素能够通过结合表达在多个组织上的受体，包括HPA轴参与组织，来调节HPA的活性。

大鼠中刺激海马可抑制应激诱导的皮质酮的分泌，引起实验动物的HPA轴活动降低；损害海马则使实验动物在应激反应时糖皮质激素GC分泌增加，并使得下丘脑的室旁核PVN小细胞神经元表达CRH和AVPmRNA增加，HPA轴对多种应激原的敏感性增强，血浆糖皮质激素异常上调。

原因是海马对HPA轴的活动有抑制影响，这种影响可能通过调PVN的活动而产生。

Herman等报道损毁大鼠腹侧海马下托后，不影响暴露于旷场引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用，但PVN神经元的CRH免疫活性增加，而且为应激所消耗。

海马腹侧下托损害不影响PVN的基础CRH、AVP和c-fosmRNA表达，但增强应激诱导的CRH、AVP和C-fos的mRNA表达。

可以认为应激诱导的GC分泌和CRH生物合成增加是由于腹侧下托损害后，去除了由海马到PVN的少突触性（oligosynaptic）抑制性输入。

慢性应激导致HPA轴持续激活，引起高GC血症。

在静息条件下，糖皮质激素与海马中的MR受体结合参与基础水平的HPA轴负反馈调节；应激条件下，高水平的应激激素（糖皮质激素）与海马中的GR受体结合，抑制HPA轴的过度应激反应以使其功能恢复到基础水平。

自主神经系统对于应激的调节主要由交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）激活，SNS和肾上腺髓质会释放儿茶酚胺物质包括肾上腺素和去甲肾上腺素，当机体处于慢性应激状态时，体内儿茶酚胺物质的水平将会升高，这对心血管系统、呼吸系统和其他组织器官都会产生影响。

2.杏仁核可塑性与慢性应激调控

众所周知，杏仁核在情绪导致的生理和行为学效应中扮演着重要角色，参与情绪相关记忆（如恐惧记忆）的形成。

情绪应激事件首先激活杏仁核，然后通过特定的神经环路把相应的信号传给相应的脑区，这些特定神经环路分别负责编码情绪的不同信息，最后通过整合产生情绪记忆。

负责陈述性记忆形成和储存的海马是杏仁核向外投射的重要脑区，不同类型的长时记忆形成最终通过海马完成。

因此，应激调控离不开整个边缘系统各脑区的各司其职。

慢性应激暴露会导致杏仁核的过度兴奋，并引起生物体产生持续、过度的焦虑或抑郁等情绪反应。

但目前对慢性应激暴露产生上述效应的神经生物学机制仍知之甚少。

（1）杏仁核的抑制状态和自稳态对应激的调控：