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三临床表现（第2页）

载脂蛋白E（APOE）基因是AD的重要危险基因。

APOE基因定位于19号染色体，编码的APOE是一种与脂质转运有关的蛋白质。

在大脑中，APOE是由星形细胞产生，在脑组织局部脂质的转运中起重要作用，与神经元损伤和变性后，髓鞘磷脂的代谢和修复密切相关。

APOE有三种常见亚型，即E2、E3和E4，分别由三种复等位基因

ε2

、

ε3

和

ε4

编码。

APOEε4

等位基因的频率，在家族性和散发性AD中显著升高。

家族性AD的

APOEε4

等位基因的频率最高，约为50%，经尸解确诊的AD患者的

APOEε4

也比较高，散发性AD的频率在16%～40%。

携带

APOEε4

等位基因使AD的风险增加而且使发病年龄提前。

APOEε2

等位基因似乎具有保护效益，携带此基因可减少患病风险，使发病年龄延迟。

APOE等位基因型为

ε4

ε4

的患病风险最高，至少增加8倍。

2.老年斑

老年斑为神经元炎症后的球形缠结，其中包含退化的轴突和树突，伴有星形细胞和小胶质细胞增生，此外还含有多种蛋白酶。

老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（Aβ），它是β淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）的一个片断。

APP为跨膜蛋白，由21号染色体的

APP

基因编码，其羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外。

正常的APP代谢的酶切位点在Aβ的中央被α分泌酶切断，故不产生Aβ。

异常代谢是先由β分泌酶在氨基端的第671个氨基酸位点后将APP切断，产生一条可溶性β-APP和一条包含全部Aβ的羧基端片段；后者再经γ分泌酶切断，释出99个氨基酸的羧基端片段和具有神经毒性的Aβ。

Aβ为异质多肽，其中含42和40个氨基酸的Aβ多肽毒性最大（Aβ-42和Aβ-40），Aβ42是老年斑的主要成分，Aβ40主要见于AD的血管性病损。

Aβ的神经毒性作用是通过自由基、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生肿瘤坏死因子等炎性物质而使神经元死亡的。

3.神经原纤维缠结

神经原纤维缠结是皮质和边缘系统神经元内的不溶性蛋白质沉积。