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二病因与发病机制（第3页）

在电子显微镜下，构成缠结的蛋白质为双股螺旋丝，主要成分是过度磷酸化的tau蛋白。

tau蛋白的分子量为5万～6万，是一种微管结合蛋白。

编码该蛋白的基因位于17号染色体的长臂。

tau蛋白对维持神经元轴突中微管的稳定起重要作用，而微管与神经元内的物质转运有关。

tau蛋白氨基酸序列的重要特征是C末端三个或四个重复序列，这些系列组成微管结合位点。

tau蛋白过度磷酸化后，其与微管的结合功能受到影响，参与形成神经原纤维缠结。

现在对tau蛋白的磷酸化机制尚不明确。

蛋白激酶和谷氨酸能神经元的活性异常可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。

4.氧化应激

氧化应激学说是AD的发病机制之一。

蛋白质糖残基增多称为糖化，蛋白质糖化会增加细胞的氧化应激压力。

老年斑和神经原纤维缠结的主要成分Aβ和tau蛋白是过度糖化的蛋白质。

AD的易感皮质区的神经元DNA受损明显，反映氧化应激水平的8-羟基鸟嘌呤浓度升高。

在AD的脑细胞中，能量代谢过程中的酶的活性严重减少，例如，丙酮酸脱氢酶、α-酮酸脱氢酶等。

这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害所致。

5.神经递质

AD的胆碱能神经系统有特异性的神经递质缺陷。

AD患者的皮质和海马的胆碱乙酰基转移酶（ChAT）减少，胆碱能神经元合成和释放乙酰胆碱明显减少。

ACh减少不仅与痴呆的认知症状密切相关，而且也与患者的生物节律改变和谵妄有关。

人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，谷氨酸激活亲离子受体，引起钙离子和钠离子内流。

亲离子的谷氨酸受体过度激活在AD的发病中起重要作用。

人脑中主要的抑制性神经递质是γ氨基丁酸（GABA），在AD等神经退化性疾病中，谷氨酸脱羧酶水平下降，GABA结合位点减少。

不过，目前对GABA系统在AD的发病中的作用还知之甚少。

去甲肾上腺素和5-羟色胺是脑中主要的单胺能神经递质。

AD患者脑中去甲肾上腺素总量和再摄取量都有减少，合成去甲肾上腺素的酪氨酸羟化酶减少，脑干的蓝斑中神经元脱失。

蓝斑神经元受损程度及去甲肾上腺素减少的程度与认知功能减退的程度无关，与AD的情感症状有关。

AD患者的缝际核中的神经元有脱失，皮质和脑脊液中5-羟色胺及其代谢产物浓度有降低，5-羟色胺的改变可能与AD的非认知性精神症状如抑郁、攻击行为等有关。

目前较为公认的是淀粉样蛋白级联学说和tau蛋白异常学说。

近年来有学者认为淀粉样蛋白级联学说过于简单，不能阐明AD病理进展，而提出新的理论，包括“双通道假说”

和“宿主反应假说”

，前者认为共同的上游分子事件损害导致Aβ升高和tau过度磷酸化，后者认为年龄相关等病因学因素导致多种AD相关的宿主反应。

炎症、氧化应激反应、激素变化等可调节Aβ和tau蛋白代谢的作用机制，导致神经元退化，这些机制还有待阐明。

三、临床表现

AD通常是隐袭起病，病程为持续进行性进展。

临床表现可分为认知功能缺损症状和非认知缺损的精神神经症状，两者都将导致社会生活功能减退。

（一）认知功能缺损症状

痴呆的认知功能损害通常包括记忆障碍、失认、失用和失语及由于这些认知功能损害导致的执行功能障碍。

1.记忆减退