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五精神疾病相关基因的功能研究（第7页）

基因位点在精神分裂症家系中显著富集为精神分裂症多巴胺假说提供了重要的证据支持。

然而，这些候选基因研究在复杂疾病的研究中往往经不住重复，以不同假说为理论基础的候选基因研究得到的结果往往也千差万别。

相比较下，以全基因组关联研究（genomewideassociationstudy，GWAS）为代表的组学分子遗传学方法除了能对之前的候选基因研究进行验证外，还能为精神障碍的遗传度提供更多的信息。

同时，常见单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）往往组成了某一性状的常见可遗传的部分，对这类SNP遗传度的估计可以用来评价某一遗传性状中有多个常见SNP共同组成的遗传度的具体比例（多基因性）。

利用这一策略，研究者发现多种精神障碍包括精神分裂症，双相情感障碍等的相当比例的遗传度均来源于位于多个基因位点的常见SNP的共同贡献；该现象也与其他系统的复杂疾病研究结果一致。

因此，目前大多数观点均认为精神障碍遗传病因的一个重要组成成分特性为多基因性。

对由多个微效SNP组成的多基因性意味着在对该领域进行研究的一个前提是有足够大样本的临床队列，这里值得借鉴的一个例子是精神障碍基因组学研究合作组织（PsychiatricGenomicsConsortium，PGC）。

该组织自2007年成立以来，PGC为世界最大的精神障碍组学研究联盟，旗下研究中心来自38个国家，目前研究的疾病包括精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、孤独症谱系障碍和强迫障碍等；临床队列样本数已经达到90万，并且在不断增加。

PGC所开展的全球范围内多种的大样本队列研究结果对目前精神障碍遗传研究及诊断分类都产生了深远影响。

同时，随着遗传研究数据的不断积累，突破单一病种的GWAS综合分析为研究者提供了新的思路。

通过计算多基因风险分数（polygenicriskscore，PRS）和SNP遗传度（

h

2

SNP）可以进一步对多种精神障碍致病基因进行区分，明确各自特异性与相互交叉的突变位点。

近年来利用生物信息学的方法，不同类型精神障碍的常见变异SNP数据间遗传相关性研究提示不同精神障碍之间有着很大的相关性同时发病风险具有不同程度的重叠性。

如PGC分析发现5种常见精神障碍（精神分裂症、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、双相情感障碍及抑郁症）同时与神经元钙离子通道基因多态性关联；多病种间有不同的遗传重叠度：精神分裂症与双相情感障碍、抑郁症的遗传重叠程度分别为15%和9%。

这种跨病种综合分析方法，从另一个独立的视角提供了对不同精神障碍遗传基础异同性的崭新分析思路。

在国际单体型图谱计划（TheInternationalHapMapProject）之后，即便人类的全基因组得到完整测序，但这对理解人类生理、心理和行为的复杂性还远远不够。

人类基因组DNA元件百科全书（EncyclopediaofDNAElementsConsortium，ENCODE）计划在此背景下孕育而生，ENCODE计划是人类基因组计划的补充，旨在1%的蛋白编码区之外，寻找人类基因组中其他在蛋白和RNA水平的功能DNA序列，以及位于基因间对基因表达起到调控作用的元件。

2003年该计划的第一阶段，研究者发现一些对基因表达调控起到重要作用的调控元件位于基因间区。

迄今为止，ENCODE计划已经针对在人与小鼠标本中的147个不同的细胞类型产生了1640个数据，并发现在任何一种细胞类型中基因组上80.4%的序列都存在着不同的功能；ENCODE计划从编码区、非编码区、转录因子结合位点和DNA甲基化等方面对人类基因组功能和组成做了新的诠释。

同时ENCODE计划将针对常见变异的GWAS结果进行有机整合来对复杂疾病的治疗及靶点选择提供依据。

（三）罕见变异研究

尽管样本量大，位点数量多，但不可否认的是：基于常见位点的GWAS结果对于揭示精神障碍的病因学仍然有限。

针对该问题，很多研究者开始定位效应较强的罕见突变，其背后的理论支持认为以孟德尔遗传模式进行世代传递的突变通常对生物学功能必不可少而且其突变带来的后果足以出现临床表现。

早期通过候选基因的外显子测序研究一个成功的案例是Rett综合征，Rett综合征是一种退行性的神经发育性疾病且多发生在女性患者中，1999年Amir等经过排查后在21个散发Rett患者及8个家族史阳性被试中进行了性染色体Xq28处多个基因突变研究，最终定位于甲基CpG结合蛋白2（methyl-CpGbindingprotein2，

MeCP2

）基因，在对这些患者进行外显子扩增测序分析后，在散发患者中发现了该基因3处新发（

denovo

，在合子形成期间产生）的错义突变（missence），一处新发无义（nonsense）突变以及一处框移（frameshift）突变，这些突变在蛋白不同位置导致了氨基酸的结构和功能的改变，而这些新发突变在95%的Rett患者中均存在且不同的突变类型与不同程度的疾病表现存在关联。

但大部分精神障碍中，这一类重复验证率高的突变通常非常罕见且难以寻找。

近年来不断发展的拷贝数变异（copynumbervariation，CNV）与全外显子测序（wholeexonomesequencing，WES）技术的发展为发现此类罕见且外显率高的突变提供了契机。

这类研究中最为突出的例子是针对孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）新发突变的研究，Jacquemont和Sebat等人首先进行的孤独症谱系障碍的罕见CNV研究证实了CNV与孤独症谱系障碍的显著关联；后续研究发现特发性（idiopathic）ASD个体中大约5%～7%的个体携带有片段>500kb的罕见新发CNV，而正常同胞仅有1%的类似突变。

这些突变中的一些在之前的其他报道中出现过，具有再发性（recurrence）；有一些来源于健康双亲（如15q11-13和16p11.2等）。

值得注意的是这些突变中没有突变可以解释疾病发病风险的1%，与之相对应的还有一些关于可传递的影响片段较小且外显率略低的CNV研究。

除孤独症外，一些研究也发现新发或可遗传CNV同样可增加精神分裂症发病风险，如3号染色体上缺失片段长度大1.6Mb的3q29（包括从TFRC到BDH1的21个基因）、16p11.2微重复（microdulication）、1q21.1、15q13.3及17q12等。

这些CNV的共同特点包括：基因表现度不一，不完全显性以及与其他疾病的关联如ASD、癫痫及智力发育迟滞等。

与之相比，目前针对双相情感障碍（bipolardisorder，BPD）、抑郁症、物质滥用、强迫障碍（obsessive-pulsivedisorder，OCD）及ADHD的罕见CNV研究还较少，已有的研究均表明CNV对上述疾病的发病贡献率低于精神分裂症（schizophrenia，SCZ）或孤独症谱系障碍。

与CNV研究类似，针对精神障碍的全外显子研究的阳性发现也难以得到高度重复验证，通常改变蛋白编码序列功能的变异位点人群频率较CNV更为常见，因而通过全外显子组测序来寻找罕见致病突变（causalmutation）面临的挑战更显巨大；这意味着要想定位到有足够多再发突变（recurrentmutation）位点的特定基因并明确其在疾病发病中的重要角色往往需要对数以千计的个体及其亲属进行重复测序。

Iossifiv和Jamin等在两个大型研究中纳入近5000位先证者，两项研究均证实了ASD患者中存在新发罕见改变蛋白功能突变并定位到33个含有再发突变且有较高致病性的基因：如与一些罕见病相关的基因如脆性X智力低下1（fragileXmentalretardation1，