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五精神疾病相关基因的功能研究（第15页）

（二）抑郁症的遗传学研究进展

抑郁症又称抑郁障碍，是心境障碍的主要类型，临床上主要表现为情绪低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害等。

抑郁症所致疾病负担沉重，占全球疾病伤残调整生命年（disability-adjustedlifeyear，DALYs）的42.5%，是导致非致命性疾病残疾的主要原因。

Kohli等采用GWAS发现脑源性神经营养因子（

BDNF

）基因rs1545843多态性位点在欧洲和非裔美国人群样本中均与抑郁症显著关联，且风险等位基因A携带者脑内海马体积显著下降。

2015年中国牛津弗吉尼亚州立大学遗传流行病学实验研究（China，OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology，CONVERGE）发表了一项重型抑郁症的研究中，研究者通过对环境因素的筛查严格控制了临床表型的异质性，发现去乙酰化酶（sirtuin1，SIRT1）及无机焦磷酸化酶无机焦磷酸酶（phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase，LHPP）多态性与重型抑郁症关联，并得到初步重复。

SIRT1参与编码去乙酰化酶（sirtuins），主要功能包括促进轴突伸长、神经突发生和树突分支、调控突触可塑性、参与记忆形成等。

连锁分析发现

LHPP

与5-羟色胺1A受体（

HTR1A

）基因的交互作用与抑郁症关联。

该研究也进一步验证了之前Neff等利用连锁分析策略和测序技术在犹他人群中发现

LHPP

多态性位点与抑郁症关联的结论。

2015年人格遗传联盟（GeneticsofPersonalityConsortium）对27个队列63000名被试进行人格维度GWAS分析，发现膜相关鸟苷酸反转激酶1（membrane-associatedguanylatekinase1，

MAGI1

）基因存在一个GWAS水平显著关联位点，该基因曾被报道与双相情感障碍和精神分裂症关联；进一步采用多基因风险评分（PRS）方法，在独立GWAS样本中验证，发现神经质相关的风险基因型可以显著地预测重度抑郁。

至今文献重复性相对较好的抑郁症易感基因有：色氨酸羟化酶-2（tryptophanhydroxylase2，

TPH2

）、5羟色胺转运体（solutecarrierfamily6，member4，

SLC6A4

）、

COMT

、

BDNF

等。

德国抑郁症患者中

SLC6A4

基因S等位基因频率显著增高。

高加索人群

SLC6A4

基因型L等位基因可以预测抗抑郁药物缓解作用。

在对抑郁症易感基因的功能探索中发现，青少年期抑郁症的产生是由于体内糖皮质激素浓度过高，导致多巴胺能神经元的酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase，TH）基因发生表观遗传学改变，而当给予糖皮质激素受体抑制剂之后，小鼠抑郁样行为得到缓解，多巴胺的水平也恢复正常。

该研究提示青少年期应激的表观遗传调控与抑郁症存在某种关联。

近年来，药物遗传学研究进展，尤其是基于抗抑郁序贯疗法（sequencedtreatmentalternativestorelievedepression，STAR*D）等临床试验样本的后续药物基因组学研究，为抑郁症提供了潜在的新型治疗靶点，已获得文献支持相对较多的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）治疗效应易感基因有

SLC6A4

、

HTR2A