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五总结与展望（第6页）

下面就从影像学内表型的几个不同层次进行简要总结与回顾精神疾病影像遗传学领域的主要研究进展。

（一）候选基因-特定脑结构或脑活动

早期的影像遗传学研究主要是采用基于重要精神疾病相关候选基因结合特定脑结构或脑活动的研究策略。

例如，影响前额叶多巴胺水平的重要候选基因——

COMT

基因，因为其有着可靠的生物学证据，同时有明确的功能性基因多态位点（COMTval158met），研究者先后将其作为影像遗传学研究的代表性基因开展了系列研究。

关于

COMT

基因和fMRI相关的第一个开创性的研究要属Weinberger研究组，他们在精神分裂症患者、患者亲属、健康对照人群中分别调查了COMTval158met基因型对于额叶功能活动中的作用。

结果表明，即使在健康人群中，COMTval携带者在工作记忆任务下显示出更强的前额叶脑区的激活，这一工作记忆状态下前额叶功能的低效性（prefrontalinefficiency）是精神分裂症以及未患病亲属的一个重要特征。

因此，这一研究提示了COMTval等位基因与精神分裂症相关的神经机制可能主要是由于这一作用所致。

这一发现在此后的多个研究中得到进一步验证。

Mattay等人的研究进一步将这种COMTval158met与前额叶功能活动的调控关系扩展为“倒U模型”

（inverted-Umodel）。

此外还有一些研究关注在情节记忆任务下COMTval158met与前额叶功能的关系以及对精神分裂症的影响。

还有其他系列研究，此处不再一一详述。

（二）候选基因-脑连接或脑网络

以上有关COMT的研究都是将特定任务状态下的脑活动作为影像学内表型进行研究。

也就是说，这些研究是从脑功能分化这一角度出发的。

然而，已有研究已经提示基于脑功能整合原则的脑连接与脑网络在精神疾病中显著异常并与精神疾病症状显著相关，精神疾病中特定脑网络的功能紊乱被证实受遗传影响，而精神疾病风险基因影响这些脑网络的神经机制也许更有趣。

因此将脑连接和脑网络的变化模式作为精神疾病遗传学研究的内表型可为精神疾病的病理机制提供新的视角。

这里首先以默认网络相关的影像遗传学研究为例说明以脑网络为内表型的影像遗传学研究进展。

一项基于29个家系的研究，表明默认网络的功能连接的遗传度约为42%。

以上研究提示默认网络功能连接作为精神疾病内表型的可能，以及寻找影响脑网络的基因的重要性。

目前已知，

APOE

是阿尔茨海默病的重要易感基因，携带

ε4

基因型的个体具有较高罹患阿尔茨海默病的风险及较差的疾病进展。

而近年来通过影像遗传学的研究发现，

APOEε4

等位基因的年轻和年老携带者在神经退行性过程出现神经生理表达前，就已经表现出了异常的默认网络内的静息态脑活动模式。

研究进一步发现

APOEε4

等位基因携带者与其他被试的楔前叶到另外几个脑区的功能连接显著不同，而这些效应在出现认知能力变化前就已经出现。

我国研究者发现COMTval158met即使在正常人群中，会影响前额叶有关的静息状态默认网络功能连接，这一发现从脑功能整合的角度提示

COMT

基因可能通过影响前额叶的多巴胺水平，从而影响前额叶相关的默认网络功能连接，这一调控关系有可能是精神分裂症发生发展的一个重要机制。

通过使用n-back工作记忆范式，研究者进一步发现COMTVal158Me多态性能够影响健康对照和精神分裂症患者的默认网络内任务态下的去激活。